Čo sú PPMO a ako môžu zastaviť superbaktérie?

google skracuje čas na pozorovanie lekára tým, že drží pilulkyV roku 1945 vykonali vedci projektu Manhattan v Novom Mexiku prvú detonáciu jadrovej zbrane; kúpala svetlo púšťou a po desaťročiach vrhala na celý svet zem. V roku 2016 bol na juhozápade ďalší predzvesť ničenia.

Ako je vysvetlené v správe Centra pre kontrolu chorôb (CDC) z roku 2017, žena zomrela v nemocnici v Nevade po infikovaní z Enterobacteriaceae rezistentných na karbapeném (CRE). Táto „super baktéria“ bola rezistentná na všetkých 26 antibiotík dostupných v Spojených štátoch.

Hoci prípad v Nevade mohol byť pre niektorých v USA budíčkom, už roky vedci sledujú, ako kríza rastie na celom svete. V roku 2014 Dr. Keiji Fukuda, námestník riaditeľa pre zdravotnú bezpečnosť pri Svetovej zdravotníckej organizácii (WHO), varoval pred už existujúcim nebezpečenstvom slovami: „Bez urgentných a koordinovaných opatrení mnohých zainteresovaných strán svet smeruje k postantibiotike. éra, v ktorej môžu bežné infekcie a ľahké zranenia, ktoré sa liečia už desaťročia, opäť zabiť. “

CDC odhaduje, že v USA každoročne dôjde k viac ako 23 000 úmrtiam v dôsledku baktérií rezistentných na antibiotiká. India - kam žena z Nevady cestovala, keď utrpela smrteľné zranenie - má podľa Centra pre dynamiku, ekonomiku a politiku v oblasti chorôb najvyššiu mieru odolnosti voči E. Coli na svete. V Číne sa šíri rezistencia na liek kolistín. To je obzvlášť znepokojujúce, pretože kolistín sa už považuje za poslednú možnosť; je to stará droga, ktorá môže spôsobiť poškodenie obličiek, a lekári ju stiahli iba z dôchodku, pretože moderné lieky ustavične klesajú.

Antibiotická rezistencia sa bude naďalej rozširovať a predstavuje jednu z veľkých zdravotných kríz našej doby. Našťastie existujú vedci, ktorí sa snažia zastaviť to.

Genetické riešenie

"Baktérie si vyvinú rezistenciu na akékoľvek antibiotikum alebo antimikrobiálny prostriedok, ak majú dostatok času," uviedol pre Digital Trends Dr. Bruce Geller, profesor mikrobiológie na Oregonskej štátnej univerzite. "Pretože majú za sebou 4 miliardy rokov náskoku vo vývoji mechanizmov prispôsobenia sa meniacemu sa prostrediu, sú veľmi, veľmi dobrí v obchádzaní akýchkoľvek antimikrobiálnych látok, s ktorými sa môžu stretnúť."

Biológovia ako Geller sa už roky hrajú s evolučnými práskami na baktérie. Aj keď sú vedci vyzbrojení kolektívnymi poznatkami vedeckej komunity, baktérie majú prefíkanú flexibilitu prírody. Pre každý nástroj, ktorý ľudia proti nim použijú, vytvárajú baktérie protiopatrenie. Zatiaľ čo antibiotiká predstavovali v medicíne revolúciu, v okamihu, keď sme ich prvýkrát nasadili, sa začali formovať baktérie.

Geller skúma jedinečný prístup: namiesto vývoja ďalšieho spôsobu usmrcovania baktérií - na ktoré sa nakoniec stanú rezistentnými - prečo ich znova neurobiť zraniteľnými voči už existujúcim antibiotikám?

Z tohto dôvodu sú Gellerovou zbraňou voľby syntetické molekuly, ktoré sa skrátene nazývajú fosforodiamidát-morfolínové oligoméry konjugované s peptidom. Ako ste už mohli uhádnuť z neuveriteľne dlhého názvu, PPMO sú pomerne zložité; aby ste pochopili, ako fungujú, musíte najskôr zabaliť hlavu nad tým, ako fungujú antibiotiká a ako sa baktérie naučili bojovať proti nim.

Ako fungujú baktérie a antibiotiká

Baktérie sú mikroskopické jednobunkové organizmy, ktoré majú rôzne tvary. Rovnako ako iné jednobunkové organizmy, majú aj bakteriálne bunky bunkovú stenu, ktorá ich obklopuje; konkrétne v baktériách obsahujú tieto steny látku zvanú peptidoglykán, čo môže byť pri používaní antibiotík nevyhnutné.

Antibiotikum je určené na ničenie mikroorganizmov, ako sú baktérie. Aby antibiotikum fungovalo efektívne, musí zabíjať bakteriálne bunky bez toho, aby ničilo ľudské bunky, takže biológovia navrhujú antibiotiká tak, aby sa zameriavali na aspekty jedinečné pre bakteriálne bunky. Napríklad penicilín zabraňuje peptidoglykánu v bunkách baktérií, aby sa spojili, takže bunkové steny sú slabé a náchylné na kolaps. Ďalšia skupina antibiotík - sulfónamidy - inhibuje schopnosť buniek produkovať kyselinu listovú. To je v poriadku pre ľudské bunky, ktoré môžu absorbovať kyselinu listovú z vonkajších zdrojov, ale znamená to smrť pre bunky baktérií, ktoré si musia kyselinu listovú vyrábať samy. Tretí typ antibiotika, tetracyklín, inhibuje syntézu bielkovín v bunkách, ale v ľudských bunkách sa nehromadí natoľko, aby im ublížil.

Nech sú antibiotiká akokoľvek invenčné, baktérie sa vždy adaptujú. Niektorí používajú na vytlačenie antibiotík zo svojich buniek proteínové štruktúry nazývané „efluxné pumpy“. Iné sa môžu preskupiť a účinne tak skryť časti bunky, ktoré sú citlivé na antibiotiká. Ešte ďalší vyrábajú enzýmy - napríklad Gellerov cieľ, metalo-beta-laktamáza z Nového Dillí (NDM-1) -, ktoré môžu neutralizovať antibiotiká.

Samotné ľudské črevo pojme viac baktérií ako je množstvo buniek v ľudskom tele.

Akoby rtuťová povaha baktérií nebola dostatočne desivá, musia sa vedci popasovať s tým, že baktérie majú aj užitočného, ​​ak nechtiacho, spolupachateľa: nás. Odpor sa vyvíja a šíri prirodzenými evolučnými procesmi, ale ľudské správanie mu dáva užitočné píchnutie.

Ako sa vyvíja rezistencia? Niektoré bakteriálne bunky vyvíjajú náhodné mutácie, ktoré vedú k týmto mechanizmom rezistencie. Keď množstvo antibiotík zabije populáciu baktérií, rezistentné bunky zostanú živé, schopné sa množiť. Čo je ešte horšie, nerezistentné baktérie môžu získať rezistenciu od buniek, ktoré ju majú, a dostanú kópiu génu, ktorý poskytuje mechanizmus rezistencie.

Tento proces je úplne prirodzený - baktérie si nevyhnutne vyvinú rezistenciu na antibiotikum, ktoré sa proti nim použije -, ale v dôsledku ľudského správania sa pohybuje rýchlejšie. Prvý trend, ktorý urýchlil šírenie rezistencie, je ten, že spoločnosť jednoducho používa príliš veľa antibiotík. Správa CDC odhaduje, že najmenej 30 percent predpisovania antibiotík v USA je zbytočných; veľa z týchto receptov smeruje k pacientom trpiacim vírusovými infekciami, proti ktorým sú antibiotiká úplne zbytočné!

Napriek našej posadnutosti hygienou chodia ľudia po bakteriálnych farmách. Samotné ľudské črevo pojme viac baktérií ako je množstvo buniek v ľudskom tele. Ak pacient užíva antibiotiká, môže sa v jeho črevách vyvinúť rezistencia, ktorá sa potom môže rozšíriť na ďalších ľudí.

Ľudia nie sú jedinými tvormi, ktorí užívajú nadmerné množstvo antibiotík; k problému prispeli dokonca aj hospodárske zvieratá. Farmári roky podávali antibiotiká potravným zvieratám, ako sú kravy, kurčatá a ošípané. Nielen, že to udržuje dobytok zdravý (choré zvieratá sú zlé pre podnikanie), ale preukázalo sa tiež, že používanie antibiotík zvyšuje rast týchto zvierat. Dobrá správa pre poľnohospodárov, ale strašná pre všetkých, ktorí sa obávajú nárastu superbaktérií. Úrad pre potraviny a liečivá sa snaží obmedziť používanie antibiotík u hospodárskych zvierat a rázne zakročiť proti podpore rastu.

Úžasný svet PPMO

Zmena spoločenského správania je často pomalý a náročný proces. CDC dúfa, že v najbližších rokoch zníži predpisovanie antibiotík o 15 percent, čo je ambiciózny cieľ vzhľadom na to, ako často pacienti požadujú lekárske predpisy týkajúce sa ich chorôb. Vďaka práci výskumníkov ako Geller sa môže vojna proti baktériám obrátiť bez rozsiahlych reforiem.

Gellerova megaweapon je PPMO určené na neutralizáciu mechanizmov rezistencie baktérií, vďaka čomu sú zraniteľné voči antibiotikám. „Táto molekula dokáže obnoviť citlivosť na štandardné, už schválené antibiotiká, u baktérií, ktoré sú teraz na tieto antibiotiká rezistentné,“ hovorí Geller, čo eliminuje potrebu investovať čas a peniaze do vývoja nových antibiotík. Ako teda funguje toto PPMO?

PPMO je typ syntetickej molekuly, ktorá napodobňuje DNA a môže sa viazať na ribonukleovú kyselinu (RNA) bunky. RNA prijíma informácie uložené v DNA bunky a prekladá ich do proteínov, ktoré vykonávajú rôzne funkcie tejto bunky.

Predstavte si gén ako návod napísaný v liste. Za normálnych okolností RNA dostane toto písmeno a vykoná pokyny, pričom vytvorí príslušné proteíny. PPMO namiesto toho písmeno pozdĺž cesty zachytí a nahradí ho písmenom, ktoré prikáže RNA, aby neurobila nič. Gellerov tím teda môže vytvoriť PPMO, ktorý sa naviaže na gén, ktorý produkuje NDM-1 - enzým, ktorý neutralizuje antibiotiká - a umlčí ho. Baktéria zrazu nemá obranný mechanizmus.

"Väčšina štandardných antibiotík sa nezameriava na gény alebo génovú expresiu, viažu sa na bunkové štruktúry, ako sú ribozómy alebo membrány," vysvetľuje Geller. „Náš prístup je zamerať sa na samotné gény, presnejšie na messengerovú RNA, ktorá je vyrobená z génov. Naše molekuly sa viažu na konkrétnu mediálnu RNA a tá bráni jej translácii do proteínu. “

Aj keď sú PPMOs syntetické, nie sú vykúzlené zo „zeme, vetra a ohňa“, ako hovorí Geller. Proces začína, ako to robí veľká noc, pivovarskými kvasnicami. Chemici odoberajú kvasnice z kvasných kadí a extrahujú DNA.

Gellerov tím môže vytvoriť PPMO, ktorý sa viaže na gén, ktorý produkuje NDM-1 - enzým, ktorý neutralizuje antibiotiká - a umlčuje ho.

Chemici potom rozložia DNA, extrahujú niektoré z cennejších častí a použijú ich kúsky ako stavebné prvky molekuly. Aj keď sú baktérie terčom pre molekulu, nie sú jedinou prekážkou, ktorej čelí. Ľudské telo so všetkou svojou prirodzenou obranou predstavuje hrozbu, takže chemici upravujú výslednú zlúčeninu a chránia ju pred enzýmami v ľudskom tele, ktoré by ju mohli rozložiť.

Môže to znieť časovo náročne, ale je to skutočne pozoruhodne rýchle. „Skutočná krása tejto technológie,“ hovorí Geller, „je, že skutočne skracuje čas objavenia nového lieku. Jedným z časovo najnáročnejších a najnáročnejších krokov vo vývoji liekov je objav. Keď vedci vyrazia von a pokúsia sa objaviť nový liek, môže trvať mnoho rokov, kým nájdu zásah, teda niečo, čo nájdu myslieť si môže byť dobrý liek. “ Pretože PPMO „môže byť skutočne zameraný na akýkoľvek gén, musíme len zmeniť sekvenciu nášho oligoméru; môžeme vyrobiť nový liek za pár dní, ak nie hodín. “

Geller pracoval na svojom výskume od roku 2001 a výsledky sa nedostavili ľahko. Pracuje s grampozitívnymi baktériami, ktoré majú v bunkových stenách hrubú vrstvu peptidoglykánov. Na začiatku svojho výskumu nemohli jeho molekuly - ktoré boli vtedy len PMO - preniknúť do bunkových stien. Ako nakoniec prerazil?

Ak ste stredoveký vojvodca, ktorý sa pokúša rozbiť pevnosť, použijete trebuchet. Geller sa uspokojil s peptidmi. Jeho tím pripojil k PMO peptidy prenikajúce cez membránu - vytvoril PPMO - čo im umožnilo preraziť bunkovú stenu. Akonáhle je vo vnútri, molekula začne pracovať, naviaže sa na RNA a zabráni jej v translácii génov.

Asi najužitočnejším aspektom PPMO je, že pretože umlčuje gén, a nie priamo zabíja baktérie, je menej pravdepodobné, že spustí mechanizmy rezistencie. Pre istotu si Geller myslí, že lekári by mali hrať šance tak, že naraz použijú dve antimikrobiálne látky alebo zlúčeniny, aby sa znížila pravdepodobnosť, že akákoľvek baktéria prežije liečbu.

Nič nie je dokonalé

Napriek svojim prednostiam nie sú PPMO bez chýb. Pre začiatočníkov pozoroval Gellerov tím baktérie vykazujúce rezistenciu voči peptidovej časti molekuly. Sila a frekvencia rezistencie sa veľmi líšia v závislosti od použitého peptidu.

Okrem bunkovej úrovne existujú ďalšie nevýhody. Geller zdôrazňuje, že nejde o širokospektrálne riešenia; pretože PPMO je navrhnutý tak, aby zameral konkrétny gén, lekár bude potrebovať poznať presné postihnutie. V prípadoch, keď má pacient dlhodobé ochorenie, napríklad tuberkulózu, lekár presne vie, na čo sa má zamerať. Ak si lekár nie je istý, čo je príčinou choroby, PPMO by bolo prakticky zbytočné.

A nakoniec, Gellerov projekt čelí rovnakým obmedzeniam ako akýkoľvek lekársky výskum: čas a peniaze. Aj keď jeho tím dokáže rýchlo pripraviť PPMO, Geller zdôrazňuje, že molekula bude podliehať rovnakému regulačnému procesu, aký musí podstúpiť akýkoľvek liek, aby mohol byť použitý na človeka. „Trvá mnoho rokov, kým sa tieto zlúčeniny skutočne otestujú a vyvinú sa tak, aby boli účinné a bezpečné, aby ich bolo možné v konečnom dôsledku testovať na ľuďoch,“ hovorí. "Sme stále vo fáze vývoja."

Testovací proces bude trvať tak dlho, ako to bude potrebné, ale meč nad našimi hlavami visí čoraz neistejšie. Boj proti super baktériám nie je nový; front ľudstva sa už roky vlieva dozadu a nepriateľ sa plazí po bránach. Zastaviť príliv bude vyžadovať všetku vynaliezavosť lekárskeho sveta a bez múdreho rozhodovania politikov a spoločnosti ako takej, to nemusí stačiť.

Posledné príspevky

$config[zx-auto] not found$config[zx-overlay] not found